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'헌혈 기반 혈액공급' 탈피..인공혈액 "2037년 상용화"

코로나19 팬데믹은 지난 몇년간 안정적인 혈액공급을 불안정하게 만드는 원인 중 하나로 나타났다.


지난 2020년 한 해 코로나19 팬데믹이 시작되고 나서 대한적십자사 혈액원의 보유 혈액량은 적정단계인 5일분에서 주의단계인 3일분 이하까지 반복적으로 감소했다. 당시 이를 극복하기 위해 재난문자, 헌혈 캠페인 등을 통해 헌혈을 장려하며 단기적으로 보유 혈액량을 증가시켰지만 한계가 있었다.


헌혈을 통한 혈액수급 방식은 환경적 요인, 특히 팬데믹과 같은 전염질환에 영향을 받는다. 팬데믹의 발생시점도 미리 예측하기 어려워 또 다른 팬데믹에 의해 이러한 혈액부족 현상이 발생했을 때를 대비할 수 있는 대처방안이 필요한 시점이다. 또한 한국이 고령화, 저출산 시대에 진입함에 따라 헌혈을 통한 혈액공급은 더욱 줄어들 것으로 예상되며, 결과적으로 헌혈을 기반으로 한 혈액수급 방식에서 벗어날 필요가 있게됐다.


이에 과학기술정보통신부, 산업통상자원부, 보건복지부, 식품의약품안전처, 질병관리청 등 5곳은 올해 7월을 시작으로 15년에 걸쳐 수혈이 가능한 적혈구, 혈소판 등의 인공혈액을 개발하는 다부처 공동사업 ‘세포기반 적혈구 및 혈소판 제조 및 실증 플랫폼 기술개발사업’을 시작했다.


김현옥 사업단장은 지난 1일 서울 파르나스호텔에서 개최된 글로벌바이오컨퍼런스 2023(GBC 2023)에서 세포기반 인공혈액 기술개발 사업의 취지와 사업 방향에 대해 설명하는 시간을 가졌다. GBC2023은 식품의약품안전처가 주최했으며, 한국바이오의약품협회가 주관했다.


인공혈액의 컨셉은 지난 1960년 적혈구로부터 헤모글로빈을 추출해 혈액이 부족한 응급환자에게 사용하는 ‘헤모글로빈 기반 산소운반체(hemoglobin-based oxygen carriers, HBOC)’로부터 점차 발전됐다. 당시 HBOC는 짧은 적혈구의 수명, 임상적 이상반응, 생체적합성 문제 등의 부작용이 있어 현재는 거의 상용되지 못하고 있다.


이를 개선한 인공혈액 기술이 줄기세포를 적혈구, 혈소판으로 분화시키는 줄기세포 기반 인공혈액이다. 특히 최근 줄기세포 연구와 관련 기술개발이 활발히 진행됨에 따라 줄기세포 기반 인공혈액은 가장 빠른 기술발전을 달성할 것으로 기대하고 있다. 줄기세포 기반 인공혈액은 간단히 말해 역분화줄기세포(iPSC)를 각각 적혈모구(erythroblasts), 거핵구(megakaryocyte)로 분화시켜 이로부터 적혈구(Red blood cells)과 혈소판(Platelet)을 분리, 정제하는 기술이다.


줄기세포 기반 인공혈액 사업은 국내에서는 많이 진행되지 않았지만, 이미 미국, 일본, 영국, 프랑스 등 해외에서는 오래전부터 연구되고 있었다.


미국의 경우 특히 국방고등연구계획국(DARPA)이 인공혈액 연구를 활발히 진행중에 있다. 특히 지난 2021년부터 DARPA는 전장에서 외상성 출혈환자를 대상으로 대량 수혈을 대체할 수 있는 FSHARP(Fieldable Solutions for Hemorrhage with bio-Artificial Resuscitation Products) 프로그램을 진행하고 있다.


일본의 경우 적혈구 보다 혈소판 위주의 연구가 활발히 진행되고 있다. 이토 코지(Eto Koji) 도쿄대 교수는 지난해 12월 연구실(Lab)에서 배양한 iPSC 유래 혈소판을 실제 환자에게 수혈한 임상결과를 국제학술지 'Blood'에 게재했다(doi: 10.1182/blood.2022017296). 당시 임상결과, 줄기세포 유래 혈소판은 환자 체내에서 안전성을 보였지만, 환자 혈소판 수치는 증가하지 않았다.



▲코로나19 팬데믹에 따른 혈액 보유량 변화 추이(발표자료 참조)


국내도 이와 유사한 인공혈액 기술개발 사업을 시작했다. 국내의 세포기반 인공혈액 기술개발 사업은 총 15년의 연구기간을, 5년씩 3단계로 나뉘어 진행한다. 사업은 연구가 종료되는 2037년까지 수혈가능한 줄기세포 기반 적혈구, 혈소판 등 인공혈액의 대량생산과 상용화 달성을 최종적인 목표로 두고 있다.


인공혈액 사업의 3단계 중 지난 7월1일자로 시작된 1단계 사업은 인공혈액 제조 프로토콜의 완성과 공정 플랫폼 확보, 표준공정기술 최적화로 임상단계의 시제품을 확보하는 것이 목표다. 제품 생산기술이 완성되면 2단계로 넘어가 인공혈액의 안전성과 효능을 평가하기 위한 전임상, 임상을 거치게 된다. 이후 임상이 성공하면 3단계인 대량생산 기술개발을 통한 인공혈액의 상용화를 진행하게 된다. 김 단장은 그 중 1단계 사업단장을 맡게 됐다.


1차연구기간은 올해 7월1일부터 2027년 12월 31일까지 진행된다. 1차연구기간인 5년동안 약 450억원의 연구지원금이 투입되며 총 16개 과제가 선정되어 진행중이다.


사업단은 현재 연구팀 선정도 모두 마친 상태다. 우선 대규모 연구팀으로 적혈구 연구팀 2곳과 혈소판 연구팀 1곳이 전반적인 인공혈액 연구를 진행하게 된다. 김 단장은 선정된 적혈구, 혈소판 연구팀이 수혈가능한 인공혈액 R&D 프로토콜을 완성할 수 있으며, 임상단계의 시제품을 배양 및 생산까지 전부 진행가능한 3개 기관을 선정했다고 설명했다.


여기에 인공혈액 생산과정 중 불멸세포주(immortalized cell line) 규명, 미세환경 조절(Microenvironment control), 인공혈액 배양배지 최적화 등 그 외 연구개발의 위험요소나 기술적 한계 등을 극복할 수 있는 방안을 연구하는 소규모 연구팀도 선정을 완료했다. 결과적으로 적혈구, 혈소판의 생산까지 진행하는 대규모 연구팀 3곳과 기술적 한계의 극복을 연구하는 소규모 연구팀간 상호 피드백과 협업을 중심으로 프로젝트가 진행될 예정이다.


또한 김 단장은 연구 초기단계부터 인공혈액의 평가기준을 확립하는 것을 목표로 정했다. 혈액제제와 인공혈액제제간 제도적 충돌을 피하고 인공혈액에 대한 허가규정과 의료적, 법률적 규제, 가이드라인을 제정하기 위해 1단계 연구기간부터 연구팀의 의견을 청취해 해당 가이드라인을 확립하겠다고 설명했다.


김 단장은 “국내 혈액관련 업무는 혈액관리법으로 보건복지부가 담당하고 있으나 혈액제제는 의약품으로 분류되어 신규 혈액제제 인허가는 식약처가 담당한다. 반면 세포치료제, 유전자치료제 등의 바이오의약품의 경우, 첨단재생법에 의해 복지부, 식약처 양 기관이 인허가 논의를 진행한다”며 “인공혈액제제는 최종 제품이 적혈구, 혈소판으로 수혈을 하는 용도지만, 첨단재생의약품으로도 볼 수 있으며, 혈액과는 다르게 취급되어 새로운 라이선스 기준이 필요하다”고 설명했다.


인공혈액 사업의 1단계에서는 적혈구, 혈소판 생산 프로토콜 확립을 위한 기초과학 연구가 중요하기 때문에 과기부와 보건복지부가 연구비를 지원하고 있다. 적혈구, 혈소판 연구에 사용되는 GMP 단계 iPSC, 배아줄기세포(ESC)주는 국립줄기세포재생센터로부터 공급받게 된다.


그럼에도 불구하고 인공혈액의 상용화까지 넘어야 할 난관은 적지 않다. 기술적 측면에서 인공혈액은 아직 계속 연구되고 있으며, 국내의 경우 해외와 달리 관련 연구가 활발히 진행되지 않았기 때문이다.


추가적으로 김 단장은 적혈구 생산과정에서 극복하지 못한 2가지 문제가 있다고 설명했다. 첫째로 iPSC로부터 적혈구로 분화시키는 과정 중 최종 성숙단계의 적혈모구(erythroblast)로부터 세포의 핵이 방출되는 탈핵(enucleation) 과정이 잘 일어나지 않는 경우가 있으며, 그 기전이 아직 명확히 규명되지 않았다는 것이다. 두번째로, iPSC로부터 분화된 적혈구가 초기에는 태아 헤모글로빈으로 알려진 감마 헤모글로블린이 발현됐다가 성인 적혈구에서 발현되는 베타 헤모글로빈으로 발현이 전환되는 베타-헤모글로빈 전환(ß-Hemoglobin Switch)인데, 해당 과정이 잘 진행되지 않는 문제와 이유 역시 규명되지 않았다. 1단계 진행기간 동안 선정된 소규모 연구팀이 집중적으로 이 2개 한계를 극복하기 위한 연구를 진행할 계획이다.


기술적 한계 외에도 인공혈액 자체로 인한 사업적 한계도 존재한다. 인공혈액은 콜드체인이 적용되어야 하는 생물학적 제제로 온도에 영향을 받기 때문에 유통이 까다롭다는 단점이 있다.


인공혈액의 낮은 수익성도 문제가 된다. 인공혈액은 각 나라별로 자급자족을 시행하고 있으며, 수입, 수출이 제한된다. 여기에 김 단장은 “혈액이라는 제제가 공공성이 강하면서 수익성을 남기기 어려운 구조로 글로벌 빅파마의 경우 인공혈액 개발에 관심이 높지 않은것이 사실”이라며 “그럼에도 혈액은 국민의 공공 의료재로 국민건강과 직결되기 때문에 국가의 적극적인 투자가 필요하다”고 설명했다.


줄기세포를 통해 배양되는 생산방식의 인공혈액 생산단가가 아직 높다는 점도 해결해야 할 문제다. 헌혈이라는 대체제가 아직 건재해 인공혈액 기술은 헌혈대비 비용적 측면에서 많은 지적을 받았다. 때문에 김 단장은 새로운 배양배지(media)를 개발해 혈액생산 수율을 높이는 방향으로 공정과정을 개선하며 부가적인 수입원이 될 수 있는 인공혈액 기반 혈액질환 치료제를 개발하는 등 다양한 파생기술의 상업화로 수입원을 창출해 이를 극복하겠다고 설명했다.


장기적인 인공혈액 사업을 통해 헌혈 기반 혈액공급 방식을 성공적으로 대체할 수 있다면, 혈액수급량을 강화할 수 있으며 감염병 발생시에도 안정적으로 안전한 혈액을 제공할 수 있게 된다. 김 단장은 긴급한 혈액부족에 대비해, 혈액형이 맞지 않아도 수혈이 가능한 Rh- 부터 혈액생산을 시작할 계획이라고 밝혔다.



▲줄기세포 기반 인공혈액 사업 전략 모식도(발표자료 참조)


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